2-AG ja anandamidi - kaksi tärkeää endokannabinoidia.

03.11.2023

Yleistä

Suurin osa tuntemistamme kannabinoideista on peräisin suoraan kannabiskasvista, minkä vuoksi niitä kutsutaan pääasiassa fytokannabinoideiksi. Kuten tiedämme, nämä fytokannabinoidit toimivat pääasiassa kahden tunnetun reseptorin, CB-1:n ja CB-2:n kautta, jotka kulkevat meidän endokannabinoidijärjestelmässämme. Tämän järjestelmän ensilöydön ansiosta tiedämme kiittää tohtori Lumir Hanusin ja hänen kollegansa tohtori William Devanen tieteellistä työtä ja tutkimuksia kannabiksen parissa. He löysivät ensimmäisenä tämän ihmeellisen ja monimutkaisen verkoston vuonna 1992 tutkimuksissaan Jerusalemin Heprealaisessa yliopistossa.

Tämä tärkeä ja kauaskantoinen löydös tapahtui näin myöhään pääasiassa kannabiskasvin huonon maineen takia, mikä johti laillisiin kieltoihin maailmanlaajuisesti useiden vuosikymmenien ajan.

Kuitenkin jo kolmekymmentä vuotta aikaisemmin (tarkalleen ottaen vuonna 1973), tiedemiehet löysivät, että aivomme sisältävät erityisiä solukohtaisia sitoutumispaikkoja, jotka voivat olla opioidien vaikutuksen alaisia. Tämä oli tärkeä löydös lääketieteen ammattilaisille! Näiden sitoutumispaikkojen, joita kutsutaan myös opioidireseptoreiksi, toimintoihin kuuluu muun muassa kivun tai pelon vaimentaminen stressaavissa tilanteissa. Jotkut tutkijat uskovat, että tämä mekanismi on kehittynyt ja peräisin selviytymisvaistostamme.

Näin ollen oli kohtuullista olettaa, että monet samankaltaiset aktiiviset aineet voivat olla hyödyllisiä. Tämän tiedon ansiosta tieteen soveltamisalueet kattavat muun muassa kivun lievittämisen, lihasjännityksen, paniikkikohtausten ja verenpaineen alentamisen.

Mikä siis on yhteys näiden reseptorien ja tärkeiden endokannabinoidien välillä?

Kun taas CB1-reseptoreita löytyy erityisesti aivoista, selkäytimestä ja keskushermostosta, CB2-reseptoreita löytyy pääasiassa elimistä ja kudoksista, ja ne ovat tärkeitä immuunivoimallemme. Ne sijaitsevat immuunisoluissa, pernassa, leukosyyteissä (valkosolut) ja myös nielurisoissamme. Immuunijärjestelmän CB-reseptorien yksi tärkeimmistä toiminnoista on tulehduksen säätely ja muokkaus. Tutkimus CB2-reseptoreista on erityisen tärkeää lääketieteelle, sillä selektiivinen stimulaatio voi poistaa psykologiset sivuvaikutukset mahdollistaen onnistuneen hoidon.^[1]

Alkuvuosista 1990 lähtien tiedemiehet ovat ajatelleet, että CB1-reseptoreita voitaisiin soveltaa muihin alueisiin. Keskihermoston reseptorit ovat pääasiassa välittäjähermosoluissa ja ne ovat vastuussa muun muassa motorisista taidoista, kivuntunteesta, muistista ja oppimisesta. Bonnin yliopiston tutkijat ovat myös löytäneet, että CB1-reseptorit toimivat lähtökohtina hermosolujen kehityksen toiminnalle aivoissa. Israelin Heprealaisen yliopiston samanaikaisesti suorittamat eläinkokeet osoittivat, että on mahdollista stimuloida reseptoreita kannabiksella ja väliaikaisesti kääntää vanhenemisprosessi hiirillä. Jos hiirillä ei ole CB1-reseptoria, niiden aivot vanhenevat nopeammin^[2]. Lisäksi tutkijat havaitsivat, että iän myötä kehon omat kannabinoidit vähenevät aivoissa. Tämä tarkoittaa, että vähemmän aineita voi sitoutua proteiineihin, eli kannabinoidireseptoreihin, mikä keskeyttää säännöllisen signaaliketjun. Tuloksena on nopeampi vanhenemisprosessi aivoissa. Tieteilijöiden mukaan THC on kannabiskasvin fytokannabinoidi, joka voi matkia endokannabinoidien vaikutuksia.

Endokannabinoidijärjestelmän (lyhyesti ECS) löytäminen ja tutkimus osoitti, että reseptorien toimintojen lisäksi kehossa täytyy olla lipidejä, jotka vaikuttavat reseptoreihin. Lipidit, joita on tutkittu eniten, ovat nimeltään 2-AG ja anandamidi ja niitä kutsutaan myös yksinkertaisesti endokannabinoideiksi. Eläinkokeissa^[3] molemmat agonistit ovat osoittaneet lupaavia tuloksia potilailla, jotka kärsivät kroonisista tulehdussairauksista keskushermostossa tai ruoansulatuskanavassa. Näiden tutkimustulosten myötä tiedemiehet alkoivat toivoa enemmän, että tietoinen ja täsmällinen puuttuminen endokannabinoidijärjestelmään avaisi uusia hoitovaihtoehtoja. Tämä voi tapahtua tutkimalla signaaliviestejä, jotka lähetetään ja ohjataan uudelleen ECS:ssä.

Endokannabinoidien rooli ECS:ssä

Kannabiskasvi on antanut nimensä endokannabinoidijärjestelmälle, joka on tärkeä ja jonka ainesosilla on useita yhtäläisyyksiä kehomme omien kannabinoidien kanssa.

Hyvä esimerkki päällekkäisistä alueista on endokannabinoidi 2-AG, joka tunnetaan myös nimellä 2-arakidonoyyliglyseroli. Tämä kannabinoidi, kuten monet fytokannabinoidit, voi sitoutua CB1- ja CB2-reseptoreihin ja lähettää viestejä hermoston kautta. 2-AG toimii reseptoriagonistina laukaisten reaktioita reseptoreiden kautta. Tieteilijät ovat havainneet, että 2-AG voi stimuloida näläntunnetta, tehdä tärkeitä myötävaikutuksia hypotensioon, neuroprotektioon ja muihin fysiologisiin prosesseihin.

Näin ollen endokannabinoidi voi tukea erilaisia prosesseja CB1-reseptoreiden kautta stimuloimalla tai säätämällä esimerkiksi ruokahalua, kun kyse on liikalihavuuden käsittelystä^[4]. Tämä osittain ruokahalua lisäävä vaikutus voisi myös selittää, miksi endokannabinoideja on läsnä rintamaidossa^[5]. Vastasyntyneillä lipidi stimuloi luonnollista imurefleksiä, joka on elintärkeä selviytymiselle.

Tietenkin ikääntymisprosessin mallintaminen lääketieteellisiin tarkoituksiin on suuri mielenkiinnon kohde. Alzheimerin taudin tehokasta käsittelyä, pysäyttämistä tai jopa suojelua vastaan ei ole toistaiseksi ollut menestyksekästä. Kliiniset tutkimukset testikohteilla, jotka käyttävät kannabistuotetta THC:tä, ovat tuoneet uusia näkemyksiä:

Yksi tärkeimmistä rooleista, joita endokannabinoidimme näyttelevät, on sairaiden hermosolujen ja tulehdusten havaitseminen ja tällaisten toimintojen estäminen. Ne voivat tehdä niin pysäyttämällä gliasoluja tulehduksen aikana. Tieteilijät ovat jo jonkin aikaa olleet ymmällään siitä, miten endokannabinoidit kommunikoivat gliasolujen kanssa. Toisin kuin viestintäaineet, kuten 2-AG ja anandamidi, gliasolut eivät sitoudu CB1-reseptoreihin tai jos tekevät niin, se on harvinaista.

Uskomme, että ne erityisesti etsivät neuroneja auttaakseen välityksessä ja toimivat kytkentäkeskuksina. Tietyt neuronit lopulta välittävät signaalit useille CB1-reseptoreille^[6]. Nämä auttavat neuroneja aktivoituvat heti, kun on merkkejä infektiosta. Ainakin hiirillä voidaan päätellä, että neuronit jollain tavoin ohjaavat gliasolujen toimintaa.

Gliasolut ja 2-AG endokannabinoidit

Hiirillä gliasolut näyttävät kykenevän havaitsemaan häiriön tai bakteeri-infektion ja sen jälkeen vaihtamaan toimintatapojaan.

Keho alkaa tuottaa omia endokannabinoidejaan. Neuronit ottavat tämän toiminnan ja stimuloivat ympäröiviä CB1-reseptoreita. Ne myös välittävät signaaleja hermosoluihin samalla kun säätävät immuniteettia. Ne käyttävät proteiinia ohjaamaan "tilaraporttinsa" takaisin gliasoluihin, säädellen näin tulehdusreaktioita. Yksi neuroneiden tuottamista ja vapauttamista endokannabinoideista on 2-AG.

Mitä tapahtuu, kun aivot hidastavat endokannabinoidituotantoa?

Se, että ihmisaivot tuottavat vähemmän endokannabinoideja iän myötä, toimii kuin luonnollinen prosessi. Dementia, kuten Alzheimerin tautia sairastavilla, vaikuttaa samalla tavalla. Oletetaan, että neuronien CB1-reseptorit eivät enää ole riittävästi stimuloitu, joten gliasolut eivät pysty enää säätelemään tulehdustoimintaansa. Heti kun neuronit kuolevat, immuunivaste kasvaa. Tämä häiriö tarkoittaa, että tietoja ei enää voida välittää. Kommunikaatio on rajoitettua. Alzheimerin tautia sairastavat potilaat, jotka ovat taudin edistyneissä vaiheissa, voivat jopa kokea kokonaisten hermosolujen kuoleman.

Endokannabinoidijärjestelmä ei siis ainoastaan osoita muutoksia vaikutuksen kohteena olevilla potilailla, vaan vaikuttaa myös näyttelevän tiettyä roolia dementian kehityksessä.

Kaksi tunnettua fytokannabinoidia, tetrahydrokannabinoli (lyhyesti THC) ja kannabidioli (lyhyesti CBD), voivat olla ratkaisevassa asemassa joissakin menetelmissä. Vaikka ne vain osittain limittyvät rakenteiltaan kehon omien kannabinoidien kanssa, ne voivat molemmat vaikuttaa antioksidanttisesti ja hillitä tulehdusta. On uskottu, että THC ja CBD saattavat jopa pystyä tukemaan kudoksen kasvua hermostossa.

Anandamidi

Kehon oma kannabinoidi anandamidi (tunnetaan myös nimellä arakidonietanoliamidi) on toiseksi suurin ja parhaiten tutkittu endokannabinoidi. Se on peräisin tyydyttymättömästä rasvahaposta arakidonihaposta, jota voidaan havaita suurina määrinä keskushermostossa.

Anandamidi löydettiin vuonna 1992, ja sen löytäjiksi merkitään farmakologi William Anthony Devane sekä analyyttinen kemisti Lumír Ondřej Hanuš. Sen nimi juontuu vanhasta intialaisesta sanasta "Ananda", joka tarkoittaa iloa, riemua ja autuutta.

Kuten kasviperäiset fytokannabinoidit kannabiskasvista, myös kehon oma anandamidi kykenee sitoutumaan CB1- ja CB2-reseptoreihin. Suurina määrinä se voi jopa estää tiettyjä kannabiskasvin elementtejä endokannabinoidijärjestelmässä. Tähän kuuluu tunnetuin fytokannabinoidiedustaja - THC.

Kaksi kannabinoidia jakavat merkittävän rasvaliukoisuuden (lipofilia), mutta niiden rakenteet eroavat suuresti toisistaan, huolimatta siitä, että molemmat ovat kolmiulotteisia.

Anandamidi tuotetaan kudoksissa ja solukalvoissa. Synteettinen reitti johtaa anandamidiin vapaan arakidonihapon ja etanoliamiinin yhdistämisestä, toinen reitti alkaa fosfodiesteraasi-entsyymeistä kudoksessa^[7]. Kuitenkin kehon oma kannabinoidi ei näytä olevan pitkäikäinen. Se tosiasia, että anandamidi on erittäin rasvaliukoinen, myös vähentää sen elinikää.

Endokannabinoidijärjestelmän sitoutumiskohteet jaetaan sisäsyntyisen aineen kanssa fytokannabinoideille, kuten THC:lle ja CBD:lle. Annoksesta riippuen anandamidi on myös kykenevä siirtämään psykoaktiivisia aineita ja ottamaan itse kannabinoidireseptorit haltuunsa.

Kuitenkin anandamidi sitoutuu myös muihin reseptoreihin. Esimerkiksi se voi kohdistua ionikanavaan aistien hermosoluissa. Tämä sijaitsee keskus- ja ääreishermostossa ja tunnetaan myös kipureseptorina. Joten yksi sen tehtävistä on lähettää signaaleja kivuliaista ärsykkeistä. Ionikanava vanilloidi TRPV1 -reseptori vastaa myös lämmön aistimisesta ja terävyyden mausta.

Muita sisäsyntyisiä ligandeja (endogeeniset ligandit) endokannabinoidijärjestelmässä ovat:

- NADA - N-arakidonoyyldopamiini

- OAE - Virodhamiini

- AGE 2-arakidonoyyyliglyserieetteri (noladiini-eetteri)

- Pregnenoloni

- LPI - lysosfosfatidyli-inositoli

Anoreksia ja kakeksia

Vakavat sairaudet voivat vaikuttaa potilaiden syömiskäyttäytymiseen. Anoreksia (ruokahalun puute tai lisääntynyt ruokahalu) ja kakeksia (vakava laihtuminen yhdistettynä yleiseen heikkouteen ja anemiaan) ovat kaksi epäspesifistä sairauden oiretta. Nämä voivat olla seuralaisoireita autoimmuuni- ja vakavissa tartuntataudeissa ja kasvaimissa, esimerkiksi. Jopa psykoaktiivisten aineiden käyttöön liittyvät hengenvaaralliset oireet voivat vaikeuttaa entisestään kärsivien ihmisten elämää. Jos sairauden oireita ei hoideta pitkään aikaan, vakavia fyysisiä komplikaatioita voi ilmetä. Joissakin tapauksissa toipuminen voi tapahtua vain keinotekoisen ruokavalion kautta.

Kakeksia voi myös johtaa näkyvään lihasmassan vähenemiseen. Potilaat tuntevat usein itsensä vetämättömiksi ja väsyneiksi, kykenemättömiksi suoriutumaan, epämukaviksi ja pahoinvoiviksi. Ahdistus ja masennus ovat usein nähtävissä sairauksien yhteydessä.

Endokannabinoidijärjestelmämme ottaa tehtäväkseen kehomme toimintoja, jotka säätelevät näläntunnettamme ja homeostaasia. Tässä tulee peliin kolmas, vähemmän tunnettu kannabinoidijärjestelmän reseptori: GPR55-reseptori. Sen vuorovaikutus kannabinoidien kanssa voi lisätä solujen ja neuronien sisäistä kalsiumpitoisuutta^[8]. Tämä on tärkeää, koska näiden oireiden vuoksi keho saa vähemmän energiaa kuin se tarvitsee. Lihasten hajoamisen tai kasvun lopettamisen seurauksena on fyysinen puutos erilaisissa elementeissä. Näitä ovat kalsium, D-vitamiini ja myös fosfaatti. Osteoporoosi, eli hauraiden luiden vaikutus, sekä luun massan hajoaminen voivat ottaa vallan. Nämä monet puutostilat voivat myös aiheuttaa hauraita hampaita, kariesta ja jopa hampaiden menetystä.

Kannabinoidijärjestelmä ja sen vaikutukset kehon toimintaan

Aivot reagoivat heikentyneeseen suorituskykyyn ja myös immuunijärjestelmämme voi kärsiä puutteesta. Se menettää voimaa eikä voi enää tukea kehoa riittävästi infektioiden torjunnassa. Hyvä uutinen on, että heikentynyt immuunijärjestelmä voi usein palautua ja saavuttaa entisen vahvuutensa onnistuneen toipumisen jälkeen.

Endokannabinoidijärjestelmämme kykenee vielä enempään. Endokannabinoidimme anandamidin kautta CB1-reseptorit aiheuttavat tiettyjä vuorovaikutuksia ja stimuloivat tai säätelevät ruokahalua^[9]. Päinvastaisesti häiriintynyt anandamidin signaali voi johtaa syömishäiriöihin. Eri tutkimuksissa tiedemiehet ovat myös havainneet viitteitä siitä, että endokannabinoideilla on yhteys energian aineenvaihduntaan polttoaineen varastoinnissa^[10].

Tiedämme tämän vaikutuksen ruokahaluun ei vain kehomme omista kannabinoideista. Kasvikannabinoidit kuten THC, ovat myös osoittautuneet menneisyydessä hyödylliseksi vaihtoehdoksi potilaille. Erityisesti edistyneitä syöpäpotilaita, jotka voivat hyödyntää kasvikannabinoidien aktiiviaineita.

Chicagon yliopiston tutkijat ovat myös löytäneet, että nälkä unenpuutteen jälkeen johtuu endogeenisestä kannabinoidijärjestelmästä. Osallistujien tutkimukset osoittivat endokannabinoiditasojen 33%:n nousua^[11], kun unta lyhennettiin puolella. Myös himo korkeakalorisiin välipaloihin kasvoi. Tutkijat uskovat, että 2-AG peili voisi olla vastuussa tästä ruokahalun lisääntymisestä.